Il Polittico della Misericordia è un'opera, tecnica mista su tavola (273x330 cm), di Piero della Francesca, realizzata tra il 1444 e il 1464 e conservata nel Museo Civico di Sansepolcro. Nel 1442 Piero risultava abitante, dopo alcuni viaggi, di nuovo a Borgo Sansepolcro, sua città natale, dove era uno dei "consiglieri popolari" nel consiglio comunale. L'11 gennaio 1445 ricevette dalla locale Confraternita della Misericordia la commissione di un polittico per l'altare della loro chiesa: il contratto prevedeva il compimento dell'opera in tre anni e la sua completa autografia, oltre all'obbligo di controllare ed eventualmente restaurare il dipinto nei dieci anni successivi. Il Polittico della Misericordia è, grazie a questo contratto, la prima opera documentata di Piero della Francesca che ci sia pervenuta.

In realtà, la stesura del polittico si protrasse, con intervento di un allievo non identificato, per più di 15 anni, nonostante le continue sollecitazioni della Confraternita, come dimostra un pagamento al fratello Marco di Benedetto de' Franceschi, per conto di Piero, effettuato dai religiosi nel 1462. Il ritardo può essere spiegato sia per i numerosi altri impegni del maestro, sia per la sua fama di artista molto lento, a cui si era cercato di rimediare con l'apposizione della clausola. Alcuni documenti fanno dedurre che la parte preponderante dell'opera sia stata eseguita dopo il 1459. La presenza di San Bernardino da Siena con l'aureola pone un importante termine post quem, poiché venne proclamato santo solo nel 1450.

Nel XVII secolo il polittico fu scomposto, con perdita dell'originaria cornice, riuscendo però ad evitare la dispersione dei pannelli. Trasferito poi nella chiesa di San Rocco, dal 1901 è conservato nella Pinacoteca comunale. Sansepolcro era un piccolo centro dove la riflessione artistica non era certo d'avanguardia, per cui la commissione al pittore fu di tipo tradizionale, con un'impaginazione a più scomparti indicati dagli archetti della cornice e con un uso massiccio di colori preziosi, come l'oro sullo sfondo. Nonostante queste limitazioni Piero riuscì a creare un'opera di forte modernità, tramite alcuni espedienti quali la fusione spaziale in un unico pannello principale della Madonna della Misericordia e dei quattro Santi, ai piedi dei quali corre un unico gradino marmoreo e con dettagli, quali le vesti dei fedeli inginocchiati, che sporgono negli attigui scomparti. Forse nell'impaginazione Piero imitò da vicino quella del Polittico di Pisa di Masaccio.